建立合適的嚙齒類動(dòng)物模型是解鎖**病理機(jī)制的重要工具和手段，可以幫助研究者探索抑郁癥發(fā)病機(jī)制、篩選抗抑郁新藥。迄今為止，還沒有一種動(dòng)物模型能夠**地刻畫抑郁癥表型，因此需要對現(xiàn)有的抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型進(jìn)行總結(jié)、歸納、評(píng)價(jià)及優(yōu)化。本文將回顧既往抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型的研究進(jìn)展，對常用的模型建立方法進(jìn)行綜述。

1、抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型近五年使用情況分析及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

目前建立抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型的方式多是基于抑郁癥病因?qū)W和病理生理學(xué)機(jī)制，*常見的手段是通過急、慢性應(yīng)激暴露、外源性給藥、遺傳操作和神經(jīng)損傷等方法，建立應(yīng)激模型、藥理學(xué)模型、遺傳模型、手術(shù)損傷模型以及復(fù)合模型等。目前，在建立抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型時(shí)，人們更傾向于選擇應(yīng)激模型，尤其是慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）使用頻率較高**動(dòng)物模型的可靠性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括表面效度、結(jié)構(gòu)效度和預(yù)測效度。表面效度是指動(dòng)物模型的行為現(xiàn)象與患者相應(yīng)癥狀的相似性；結(jié)構(gòu)效度是指動(dòng)物模型與患者具有相似的病理和生物學(xué)機(jī)制；預(yù)測效度是指對動(dòng)物干預(yù)效果或療效與對患者對應(yīng)干預(yù)效果之間的相似性，其研究成果可為臨床抗抑郁新藥的開發(fā)和篩選提供依據(jù)。這三個(gè)指標(biāo)可綜合反映動(dòng)物模型的可靠性和建模效率，以此標(biāo)準(zhǔn)可對**動(dòng)物模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2、應(yīng)激模型

應(yīng)激暴露是基于病因?qū)W而誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生抑郁樣行為的常用方法。生活逆境史以及在青春期或成年生活中經(jīng)歷過壓力或創(chuàng)傷是人類公認(rèn)的抑郁癥的危險(xiǎn)因素。基于環(huán)境危險(xiǎn)因素對抑郁癥的影響建立的應(yīng)激模型在很大程度上還原了人類在患病前的經(jīng)歷，以此來獲得更高的可靠性。對動(dòng)物施加慢性應(yīng)激的常用范式包括慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）、慢性社會(huì)失敗應(yīng)激(chronic social defeat stress，CSDS)和慢性束縛應(yīng)激（chronic restraint stress，CRS）。此外，急性應(yīng)激模型主要包括習(xí)得性無助（learned helplessness，LH）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（forced swim test，F(xiàn)ST）和懸尾實(shí)驗(yàn)（tail suspension test，TST）也能迅速誘發(fā)嚙齒動(dòng)物的抑郁樣行為。

2.1 慢性應(yīng)激模型

2.1.1 慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型

慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型應(yīng)用廣泛，近五年內(nèi)使用頻次大幅**其他動(dòng)物模型且呈逐年上升趨勢。該模型是利用長期慢性低水平刺激，將動(dòng)物持續(xù)暴露于一系列未知的溫和刺激(如閃光、電擊、冷水游泳、潮濕、傾斜籠子等)，以及每日隨機(jī)斷水或斷食，時(shí)長為 3 周至 3 個(gè)月不等，從而模擬現(xiàn)實(shí)生活中患者的發(fā)病環(huán)境。該模型動(dòng)物*明顯的特征是快感缺乏，這可用蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)來評(píng)估，大多數(shù)抗抑郁藥可以達(dá)到逆轉(zhuǎn)蔗糖消耗減少的效果。這種應(yīng)激范式可以避免單一重復(fù)刺激使動(dòng)物產(chǎn)生適應(yīng)性，且使其保持長期有效的抑郁狀態(tài)。該模型表現(xiàn)出前額葉皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞彌散和縫隙連接異常超微結(jié)構(gòu)減少，抗抑郁**可以逆轉(zhuǎn)縫隙連接功能障礙和連接蛋白 43 基因表達(dá)。此外，利用該模型還發(fā)現(xiàn)應(yīng)激后促炎細(xì)胞因子的水平上調(diào)，**細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子 -β 和白介素-10 受到抑制，海馬和下丘腦中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ brainderived neurotrophic factor，BDNF）基因表達(dá)降低，可能是由于影響神經(jīng)元再生的細(xì)胞因子失衡所致。該模型是具有較高可靠性的經(jīng)典模型，與西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)吻合度可達(dá)到 70%以上，與中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)吻合度可達(dá)到 80%以上。

2.1.2 慢性社會(huì)失敗應(yīng)激模型

社會(huì)失敗應(yīng)激模型（圖 1A）是在社會(huì)層面上模擬抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了更高的結(jié)構(gòu)效度。該模型是將動(dòng)物反復(fù)暴露在更強(qiáng)壯、更具攻擊性的同類動(dòng)物面前，導(dǎo)致其快感喪失和焦慮。在頻繁刺激的情況下，屢次戰(zhàn)敗的模型動(dòng)物表現(xiàn)出應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生長期的行為變化（如與群體交流的頻率降低、性行為減少）和生理變化（如神經(jīng)細(xì)胞增殖減少、海馬體積降低）。還有研究表明，慢性社會(huì)失敗模式導(dǎo)致的大腦獎(jiǎng)賞環(huán)路改變與抑郁樣行為的易感性增加有關(guān)。值得注意的是，由于雌性動(dòng)物在上述實(shí)驗(yàn)環(huán)境中不易產(chǎn)生攻擊性行為，因此該范式被應(yīng)用在雌性動(dòng)物時(shí)需要做出調(diào)整。在建立模型前一周，收集、過濾、儲(chǔ)存不同雄性鼠的尿液，并在建立模型前使用 30 μL 尿液浸泡雌鼠尾巴根部。所有雌鼠均使用不同的雄性尿液，致使攻擊鼠不會(huì)遇到兩次相同的尿液的戰(zhàn)敗鼠。此外要注意區(qū)分本實(shí)驗(yàn)可能會(huì)產(chǎn)生假陽性結(jié)果，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)處理時(shí)間過短僅能導(dǎo)致表面上的焦慮。

2.1.3 慢性束縛應(yīng)激模型

慢性束縛應(yīng)激模型的優(yōu)勢在于簡便、廉價(jià)，與其他慢性應(yīng)激動(dòng)物模型相比，所需時(shí)間、成本和人力更少。動(dòng)物被束縛在通風(fēng)良好的有機(jī)玻璃管內(nèi)（管的大小取決于動(dòng)物的體重），每天3-6 小時(shí)且不被提供食物和水。為了避免晝夜節(jié)律波動(dòng)的干擾，大多數(shù)研究是在每日固定的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行 CRS。持續(xù) 3-4 周的應(yīng)激會(huì)減少動(dòng)物探索行為和自主活動(dòng)，并逐漸出現(xiàn)緊張、焦慮、抑郁等**情緒。CRS 可通過參與腎上腺皮質(zhì) 5-羥色胺樣**反應(yīng)和上調(diào) 5-羥色胺 7 受體，誘導(dǎo)皮質(zhì)酮分泌敏化及 5-羥色胺水平升高。選擇性 5-羥色胺 7 受體拮抗劑可使 CRS 誘導(dǎo)皮質(zhì)酮分泌恢復(fù)到對照水平，從而表明皮質(zhì)酮分泌加劇的機(jī)制可能涉及 CRS 誘導(dǎo)的腎上腺皮質(zhì) 5-羥色胺的釋放。研究表明該范式存在物種差異性，與小鼠相比，大鼠對束縛應(yīng)激更敏感；性別因素對該范式誘導(dǎo)的抑郁樣行為同樣也有顯著影響，在應(yīng)激源下，雌性比雄性表現(xiàn)出更多的運(yùn)動(dòng)。

2.2 急性應(yīng)激模型

2.2.1 習(xí)得性無助模型

習(xí)得性無助狀態(tài)是指動(dòng)物暴露在無法預(yù)知且不能掙脫的傷害環(huán)境中導(dǎo)致其表現(xiàn)出低意愿的逃避行為，該狀態(tài)可影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)和相關(guān)生物大分子的改變。該模型*常用的刺激方法是每天以約 0.3mA 的電流進(jìn)行足部或尾部電擊，每次電擊時(shí)間與間隔時(shí)間不規(guī)律，通過動(dòng)物低意愿逃避的行為改變來反映抑郁嚴(yán)重程度以及**的抗抑郁作用。習(xí)得性無助模型對常用抗抑郁藥作用具有較高的靈敏度和特異性，并且可以解釋創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙和重度抑郁并存的癥狀。該應(yīng)激導(dǎo)致中縫背核 5-羥色胺神經(jīng)元的強(qiáng)烈激活，杏仁核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)背側(cè)和伏隔核中 5-羥色胺的急劇釋放，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化和皮質(zhì)酮水平升高。抑郁癥患者的功能神經(jīng)成像也發(fā)現(xiàn)了類似的神經(jīng)生物學(xué)變化，這突顯了該模型的高結(jié)構(gòu)效度。此外，該范式也可以成為轉(zhuǎn)基因動(dòng)物基因-表型關(guān)系的測試模型，如 C1q（經(jīng)典補(bǔ)體途徑的啟動(dòng)子）基因敲除小鼠更容易產(chǎn)生習(xí)得性無助。

2.2.2 行為絕望模型

行為絕望模型（主要包括 FST 和 TST，圖 1A）是通過強(qiáng)迫動(dòng)物的活動(dòng)直至其出現(xiàn)絕望狀態(tài)的方法建立模型。FST 是將動(dòng)物置于高約 40 cm、半徑 10~15 cm、水深 20 cm 的光滑玻璃筒內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)迫游泳訓(xùn)練；

TST 是將動(dòng)物頭部向下懸掛，二者均是將動(dòng)物置于無法掙扎逃脫的環(huán)境中，以增加的不動(dòng)時(shí)間作為反映抑郁的嚴(yán)重程度的量化標(biāo)準(zhǔn)。該模型具有操作簡單、靈敏度和成功率高等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，它也常作為篩選模型來評(píng)估其他抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型的建立是否成功及抑郁程度。該模型也存在如對“不動(dòng)”的判定易帶有主觀性或單一應(yīng)激方法有局限性等缺點(diǎn)。

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