海馬是大腦中情景記憶的中心，它的亞區(qū)域齒狀回和CA1-3，在記憶編碼和回憶中有不同的參與。海馬主細(xì)胞代表了運(yùn)動(dòng)、空間和環(huán)境等情景性特征，但對(duì)GABA能中間神經(jīng)元所知較少。

基于此，2024年1月24日弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)研究所Marlene Bartos研究團(tuán)隊(duì)在Nature communications雜志發(fā)表了“Subfield-specific interneuron circuits govern the hippocampal response to novelty in male mice”揭示了特異性的中間神經(jīng)元回路控制著雄性小鼠對(duì)新奇事物的海馬反應(yīng)。

在這里，作者對(duì)探索虛擬環(huán)境的雄性小鼠齒狀回和CA1-3中表達(dá)PV和SOM的中間神經(jīng)元進(jìn)行了雙光子鈣成像。PV中間神經(jīng)元隨著運(yùn)行速度的增加而增加，在新環(huán)境中減少。CA1-3中的SOM中間神經(jīng)元與表達(dá)PV中間神經(jīng)元的細(xì)胞相似。化學(xué)遺傳學(xué)沉默齒狀PV中間神經(jīng)元的在熟悉的環(huán)境中具有突出的作用，而沉默表達(dá)SOM的細(xì)胞增加了新環(huán)境和熟悉環(huán)境之間顆粒細(xì)胞表征的相似性。作者的數(shù)據(jù)表明，齒狀回中PV和SOM中間神經(jīng)元的獨(dú)特作用與CA1-3不同。

圖一 海馬頭部固定雙光子鈣成像

為了記錄海馬在行為過(guò)程中的活動(dòng)，作者訓(xùn)練小鼠在球形跑步機(jī)上跑步，同時(shí)頭部在雙光子顯微鏡下固定。一個(gè)虛擬環(huán)境，由一個(gè)4米長(zhǎng)的圓形軌道組成，顯示在動(dòng)物周?chē)谋O(jiān)視器上。在開(kāi)始成像實(shí)驗(yàn)之前，小鼠已經(jīng)熟悉了在一個(gè)圓形軌道上運(yùn)行至少10天。然后開(kāi)始成像實(shí)驗(yàn)，將小鼠交替暴露在熟悉的和視覺(jué)上不同的、新的軌道上，從不同的軌道中選擇。為了記錄GABA能中間神經(jīng)元（INs）的活性，作者在SOM-Cre和PV-Cre小鼠注射GCaMP6f。在背側(cè)DG、CA2/3和CA1中分別記錄了133、109和306個(gè)PV-INs和119、237和113個(gè)SOM-INs。由于其高放電率，海馬INs往往缺乏明顯的鈣瞬變。

皮質(zhì)和CA1 PV-INs的活動(dòng)受到運(yùn)動(dòng)速度的調(diào)節(jié)，作者發(fā)現(xiàn)CA1中63.7%的PV-INs和56.6%的SOM-INs的活性與動(dòng)物的運(yùn)行速度呈顯著正相關(guān)，而只有3.9%和5.3%的細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的負(fù)速度調(diào)制。CA2/3 PV-和SOM-INs也有類(lèi)似的分布。這種分布在DG中顯著不同，其中≤50%的INs顯示出顯著的速度調(diào)制。與CA1-3 SOM-INs和PV-INs相比，DG SOM-INs的速度調(diào)節(jié)斜率明顯較低。此外，許多DG SOM細(xì)胞在靜止階段或非常緩慢的運(yùn)動(dòng)階段比在跑步時(shí)表現(xiàn)出更高的活性。在所有其他海馬區(qū)，DG SOM-INs的這一比值明顯小于SOM-和PV-INs。虛擬環(huán)境之間的運(yùn)行速度沒(méi)有差異，表明運(yùn)行速度調(diào)制的差異不是小鼠或行為環(huán)境之間的行為差異造成的。結(jié)果表明，CA1-3中的大多數(shù)PV-和SOM-INs被運(yùn)動(dòng)正調(diào)節(jié)，而DG中的大部分SOM-INs在很少或沒(méi)有運(yùn)動(dòng)期間活動(dòng)Zui高。

為了驗(yàn)證GCs的新穎性反應(yīng)是由PV-和SOM-INs的差異調(diào)節(jié)形成的，在PV-Cre和SOM-Cre小鼠的背側(cè)DG注射病毒。通過(guò)向動(dòng)物注射氯氮平，并在化學(xué)抑制PV-和SOM-INs前后成像GC活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯氮平應(yīng)用后它們各自的活性水平顯著降低。

作者接下來(lái)測(cè)試了在熟悉的和新的虛擬環(huán)境中，IN沉默對(duì)位置細(xì)胞活性的影響。由于DG PV-INs在熟悉環(huán)境中的激活作用更強(qiáng)，因此PV-IN抑制對(duì)熟悉環(huán)境的影響更大?；瘜W(xué)沉默PV-INs導(dǎo)致了熟悉環(huán)境中GC活性降低，這表明它們?cè)谑煜きh(huán)境中對(duì)大多數(shù)GC的生理作用可能是去抑制的。在抑制PV-IN介導(dǎo)的抑制條件下，GC活性-速率差異的選擇性增加可能表明GC放電的多樣化，同時(shí)大多數(shù)細(xì)胞的活性率降低。雙向方差分析表明GC活性、IN類(lèi)型和新穎性之間存在顯著的相互作用。與DG PV-IN失活過(guò)程不同，當(dāng)DG SOM-INs被抑制時(shí)，沒(méi)有觀察到熟悉環(huán)境中GC活性的變化。在使用氯氮平抑制DG SOM-IN活性后，新環(huán)境中的GC活性率顯著增加。與對(duì)照條件下SOM-Cre和PV-Cre小鼠的熟悉環(huán)境相比，新小鼠的DG GC活性率更低。CA1 PV-IN沉默后，熟悉環(huán)境中的SI顯著升高。而抑制CA1 SOM-IN活性導(dǎo)致CA1錐體細(xì)胞SI降低。這些數(shù)據(jù)表明，以上數(shù)據(jù)表明，DG PV-INs有助于塑造GCs的空間調(diào)節(jié)，并在PV-INs zui活躍的熟悉環(huán)境中對(duì)GCs發(fā)揮適度的去抑制作用。

總之，海馬IN網(wǎng)絡(luò)中的亞區(qū)域特異性動(dòng)態(tài)使熟悉的和新的信息具有不同的處理模式，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這些差異是由于PV-和SOM-INs在各自區(qū)域的形態(tài)和功能上的內(nèi)在差異，還是遺傳自外部突觸通路或神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44882-3