大鼠和小鼠是行為神經(jīng)學(xué)研究中Z常用的動(dòng)物模型。它們是非常合適的模型體，因?yàn)樗鼈兡軌虮憩F(xiàn)出與人類ji病相關(guān)的各種行為。神經(jīng)行為研究的初期，大鼠是Z常用的模式生物。大鼠在許多標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)藥理學(xué)任務(wù)中表現(xiàn)良好，而且它們身體的大小使我們更容易對(duì)其進(jìn)行侵入性操作。不過，近來由于直接操縱基因技術(shù)的出現(xiàn)，小鼠已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)研究的重要工具，這使得科學(xué)家們能夠研究單個(gè)基因?qū)Πl(fā)育和行為的影響。針對(duì)嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有各種各樣的行為測(cè)試，從測(cè)試基本的運(yùn)動(dòng)和感覺功能，到分析更復(fù)雜的有關(guān)認(rèn)知和情緒的行為。本文旨在簡(jiǎn)要介紹不同研究中Z常用的大鼠和小鼠的行為測(cè)試方法，以及為更深入的方法回顧提供參照。
1、家籠活動(dòng)
許多下面描述的測(cè)試都對(duì)感覺和運(yùn)動(dòng)功能的變化敏感。因此，重要的是要確定一個(gè)變異的或被施藥的老鼠，在用其解釋依賴于正常運(yùn)動(dòng)和感覺功能的其他測(cè)試結(jié)果之前，是否具備完整的感覺和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)的Z基本的評(píng)估是監(jiān)測(cè)在家籠環(huán)境中的活動(dòng)。雖然活動(dòng)可以人為地由訓(xùn)練有素的觀察員監(jiān)測(cè)，它也可以由放置在籠外圍的一圈紅外照相束來獲?。▓D1）。它的軟件用來衡量在水平和垂直方向的運(yùn)動(dòng)。可用于監(jiān)測(cè)24小時(shí)期間是否有任何晝夜節(jié)律的改變。相同的設(shè)置還可以監(jiān)視在一個(gè)新的環(huán)境中的活動(dòng)，是探索或焦慮的行為衡量尺度 。測(cè)試小鼠和大鼠測(cè)試的唯yi區(qū)別是自動(dòng)監(jiān)測(cè)照相束的間距不同。
2、旋轉(zhuǎn)桿 Rotarod
加速旋轉(zhuǎn)桿是用來衡量協(xié)調(diào)和平衡能力的。這個(gè)測(cè)試主要用于小鼠，它需要一個(gè)特殊的儀器使轉(zhuǎn)速能夠在4和50轉(zhuǎn)之間（圖2）。在Z初的試驗(yàn)中，需訓(xùn)練小鼠能在固定桿上保持平衡，然后保持在以4轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的桿上至少60秒。一旦這種能力水平已經(jīng)達(dá)到了，桿被設(shè)置為在5分鐘內(nèi)從4轉(zhuǎn)到48轉(zhuǎn)加速旋轉(zhuǎn)。記錄小鼠掉落時(shí)所過的時(shí)間和當(dāng)時(shí)的轉(zhuǎn)速。運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)也可以在隨后的加速試驗(yàn)中通過檢查表現(xiàn)的提升而得到評(píng)估。旋轉(zhuǎn)桿測(cè)試常被用來篩選新藥可能的副作用在動(dòng)物早期發(fā)育過程中對(duì)動(dòng)作協(xié)調(diào)性的影響 。其他對(duì)于運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力缺乏的測(cè)試包括走平衡木和足跡分析 。
基礎(chǔ)感覺功能的研究應(yīng)確保變異的小鼠可以正常的看、聽和聞。下面描述的許多測(cè)試依賴于完整的視覺（Morris水迷宮，條件性位置偏愛，情境恐懼條件反射）或聽覺系統(tǒng)（驚嚇，暗示恐懼調(diào)節(jié)）。在這些測(cè)試中出現(xiàn)的異?；蛞馔饨Y(jié)果可能是指示有感覺缺陷，應(yīng)作進(jìn)一步調(diào)查。小鼠和大鼠都是嗅覺高度靈敏的動(dòng)物，可將一些需靠視覺提示完成的測(cè)試轉(zhuǎn)變?yōu)樾嵊X提示。基本嗅覺功能可以通過測(cè)量小鼠在偵查蘸有熟悉氣味的棉簽相對(duì)于新鮮氣味所用時(shí)間的不同很容易地檢測(cè)出來。
痛覺（疼痛）研究與感覺功能密切相關(guān)，而且它對(duì)于研究人類慢性疼痛和研發(fā)止痛藥具有重要意義。很多測(cè)試可以評(píng)估嚙齒類動(dòng)物的痛覺。其中Z常見的涉及到對(duì)熱刺激的反應(yīng)。一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的熱痛覺測(cè)試包括把動(dòng)物放置在一個(gè)溫?zé)岬谋砻嫔希ㄐ∈?5C或大鼠52.5C）并測(cè)量時(shí)間（一般為10-30秒），直到動(dòng)物舔身體，起身，搖它的爪子，或企圖跳下熱疼痛測(cè)試儀 。類似的試驗(yàn)還包括使尾部接觸高溫表面，將其浸在熱水中或使用發(fā)光熱源，以用來評(píng)估逃避時(shí)間。研究人員在研究疼痛反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮到為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物制造痛感所涉及的倫理問題 。上述試驗(yàn)均為使受傷風(fēng)險(xiǎn)降至Z低而設(shè)計(jì)。
1、Morris水迷宮
學(xué)習(xí)和記憶行為的測(cè)試能夠?qū)ι婕罢J(rèn)知成分的神經(jīng)系統(tǒng)ji病的研究起到重要的作用，如精神分裂癥和阿爾茨海默病。Morris水迷宮是Z常見的空間導(dǎo)航任務(wù) [11-13] ，它對(duì)大鼠和小鼠都適用（適當(dāng)縮放的水缸的大小）。在這個(gè)任務(wù)中，一只老鼠被放置在一個(gè)不透明的具有一個(gè)隱藏逃生平臺(tái)的缸中。在反復(fù)試驗(yàn)的過程中，動(dòng)物能學(xué)會(huì)利用放置在迷宮房間里的視覺提示來定位平臺(tái)。實(shí)驗(yàn)者可以測(cè)量記錄動(dòng)物學(xué)會(huì)找到平臺(tái)的速度，并可利用探索試驗(yàn)，把該平臺(tái)移除，測(cè)量動(dòng)物在探索原有平臺(tái)的缸區(qū)所花費(fèi)的 時(shí)間，來確定學(xué)習(xí)能力。Morris水迷宮Z初用于研究海馬體病變與空間學(xué)習(xí)能力損害的關(guān)系。Morris水迷宮的一個(gè)變化是Barnes迷宮，動(dòng)物必須找到動(dòng)物必須找到在開放平臺(tái)上隱藏的逃生箱，這可能比在水迷宮中游泳的壓力要小 。Barnes迷宮用來研究與阿爾茨海默氏癥有關(guān)的遺傳變異以及腦外傷對(duì)空間學(xué)習(xí)的影響 。
2、T迷宮或八臂迷宮
使用T迷宮或八臂迷宮同樣可以測(cè)試空間學(xué)習(xí)和工作記憶，它們都要求動(dòng)物利用空間線索學(xué)習(xí)找到獎(jiǎng)勵(lì)品的位置 [5] 。八臂迷宮是由有八條臂包圍的中央平臺(tái)組成，可用于評(píng)估工作記憶行為。如同Morris水迷宮，線索被放置在房間周圍以區(qū)分不同臂的位置。在培訓(xùn)過程中，食物獎(jiǎng)勵(lì)被擺在每條臂上用以鼓勵(lì)探索行為（可能需要在培訓(xùn)前進(jìn)行輕度食物剝奪以增加大鼠的動(dòng)機(jī)）。在測(cè)試當(dāng)天，每條臂上再次放置誘餌，觀測(cè)者記錄大鼠獲取到所有臂上的獎(jiǎng)勵(lì)所花費(fèi)的時(shí)間，以及（進(jìn)入一條已經(jīng)去過的臂）錯(cuò)誤的次數(shù)。另外，大鼠可被訓(xùn)練只去某些放有獎(jiǎng)勵(lì)的臂。在測(cè)試當(dāng)天，完成任務(wù)所花費(fèi)的時(shí)間，錯(cuò)誤數(shù)量等仍是需記錄的相關(guān)數(shù)據(jù)點(diǎn) [18] 。
3、新物體識(shí)別
新物體識(shí)別是記憶任務(wù)的一種形式，它不依賴于空間提示。在這個(gè)任務(wù)中，動(dòng)物被訓(xùn)練來識(shí)別特定對(duì)象。在測(cè)試階段，一個(gè)熟悉的物體被更換為一個(gè)陌生的物體。一個(gè)正常的動(dòng)物，應(yīng)該花更多的時(shí)間在調(diào)查陌生物體上。除了物體，動(dòng)物也可以被訓(xùn)練從熟悉的氣味中辨別陌生的氣味、味道和社會(huì)伙伴 。
4、條件性恐懼
條件性恐懼是一個(gè)學(xué)習(xí)行為的范例，一只大鼠或小鼠被訓(xùn)練去接觸一個(gè)特定的具厭惡刺激的場(chǎng)景或暗示，如輕度電擊。隨后當(dāng)動(dòng)物暴露在與電擊相關(guān)的暗示或場(chǎng)景中，它會(huì)表現(xiàn)出一種刻板的凍結(jié)行為。這種行為可以通過反復(fù)暴露在無(wú)電擊的場(chǎng)景或暗示中而消失。對(duì)于研究學(xué)習(xí)本身來講，條件性恐懼可能更適用于對(duì)焦慮和抑郁的研究（見下文），因?yàn)樯婕暗纳窠?jīng)機(jī)制與情緒障礙密切相關(guān)。被動(dòng)回避學(xué)習(xí)是一個(gè)類似的范例，其中動(dòng)物學(xué)習(xí)逃避具厭惡刺激的環(huán)境 。
1、社交性
社交行為的檢測(cè)與自閉癥的研究有特殊的關(guān)系，但也經(jīng)常被用于研究抑郁和侵略行為。一個(gè)基本的社交能力測(cè)試包括測(cè)試?yán)鲜髮?duì)于調(diào)查一個(gè)新的刺激鼠，相對(duì)于調(diào)查一個(gè)空的容器，所花費(fèi)時(shí)間的不同。這可以分為兩個(gè)試驗(yàn)完成（一個(gè)是去調(diào)查空的目標(biāo)盒，一個(gè)是去調(diào)查里面有一只新鼠的目標(biāo)盒），或使動(dòng)物在兩個(gè)小室中二選一，其一包含一個(gè)空的目標(biāo)或陌生的物體，另一個(gè)包含刺激鼠。一個(gè)正常的老鼠應(yīng)該更喜歡去探索新的社會(huì)目標(biāo) 。
2、父母和性行為
父母和性行為也是社交性的一方面。通常情況下，觀察員必須經(jīng)過培訓(xùn)來識(shí)別和評(píng)估嚙齒類動(dòng)物適當(dāng)?shù)男孕袨?，包括坐騎，生殖器插入，雄性的射精和雌性的脊柱前彎姿勢(shì) 。嚙齒動(dòng)物是夜行動(dòng)物，這些行為Z好是在暗周期用紅色光源觀察。母性的基本行為包括筑巢，幼崽取回，舔毛并梳理幼仔，和喂奶姿勢(shì)。雄性嚙齒動(dòng)物通常不參與幼崽的飼養(yǎng)，因此，父母行為的評(píng)估通常僅局限于母鼠。為評(píng)估筑巢能力，可以給母鼠提供筑巢材料，過24小時(shí)后按比例尺從沒有筑巢到使用全部提供的材料建起有高墻的或全封閉的巢而進(jìn)行評(píng)估。幼崽取回測(cè)試是將幼鼠散布在籠子里，測(cè)量母鼠找回所有幼鼠并將它們送回巢中的時(shí)間。一個(gè)訓(xùn)練有素的觀察員還可以在特定的一段時(shí)間下在籠邊觀察到舔毛，梳理和喂奶行為 。Meaney和她的同事已經(jīng)表明，母性行為可以在后代中遺傳，并對(duì)成年后代的行為產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
1、強(qiáng)迫游泳
焦慮樣和抑郁樣行為的研究已成功應(yīng)用在確定新的抗抑郁藥和抗焦慮藥上，并用于發(fā)現(xiàn)與情緒障礙相關(guān)的遺傳因素。在嚙齒類動(dòng)物抑郁樣行為測(cè)試中Z常用的測(cè)試是強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)，這兩種方法都是利用不動(dòng)性（immobility）作為“行為絕望”的衡量措施。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）中 [25] ，動(dòng)物被放置在充滿溫水的圓筒里。一個(gè)正常的動(dòng)物Z初將出現(xiàn)游泳逃生（攀爬）的行為，但停止不動(dòng)的時(shí)間（漂?。⒅饾u增加。在FST中不同類別的抗抑郁藥可能會(huì)改變不同的行為。例如，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）可增加游泳的行為，而三環(huán)類抗抑郁藥增加攀爬的行為 [26] 。在大鼠中，測(cè)試通常持續(xù)兩天。第yi天，大鼠有15分鐘在游泳。第er天，不動(dòng)性在5分鐘的測(cè)試游泳中會(huì)被記錄下來。小鼠通常只需要6分鐘的時(shí)間就能表現(xiàn)出足夠的不動(dòng)性，它通常只在測(cè)試的Z后4分鐘被記錄 [4] 。
2、尾部懸吊（懸尾實(shí)驗(yàn)）
正如其名稱所暗示的，懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）是用動(dòng)物的尾巴將其懸掛起來 [27] 。在FST中，隨著時(shí)間的推移，動(dòng)物從劇烈掙扎到越發(fā)停止不動(dòng)，而且用已知抗抑郁藥Wu進(jìn)行急性處理可以大大減少不動(dòng)的時(shí)間。TST方法只能用于小鼠，并且相對(duì)于FST壓力可能會(huì)更小，因?yàn)樗簧婕皾撛诘捏w溫降低。使用應(yīng)變儀來檢測(cè)運(yùn)動(dòng)可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)評(píng)分 [28] 。小鼠都用膠帶粘著尾巴倒掛，在6分鐘里進(jìn)行不動(dòng)性測(cè)試。FST和TST同時(shí)也均對(duì)與人抑郁癥的刺激敏感，如壓力和停止服藥。因此，這在兩個(gè)測(cè)試中增加停止不動(dòng)的時(shí)間可被解釋為是一個(gè)正抑郁表型。
3、高架十字迷宮
這個(gè)Z常用的焦慮樣行為測(cè)試可評(píng)估在不同新環(huán)境中的探索行為，Z初是為測(cè)試可改變大鼠行為的抗焦慮藥wu的療效而設(shè)計(jì)，盡管從此它被用在小鼠上 [1] 。作為有覓食能力的物種捕食，嚙齒動(dòng)物有一種天生的探索新舞臺(tái)的傾向，但也傾向避免開放，燈火通明的地區(qū)。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，高架十字迷宮，和明/暗箱都旨在評(píng)估這些競(jìng)爭(zhēng)的驅(qū)動(dòng)力。小鼠傾向于避開舞臺(tái)令其反感的區(qū)域（開放領(lǐng)域的中心，高架十字迷宮兩側(cè)開放的臂，或明/暗箱的明區(qū)），但這種行為可被能影響先天焦慮的藥wu或基因突變而改變 [1] 。
4、明/暗探索
明/暗探索試驗(yàn)，主要用于小鼠，由一個(gè)有兩個(gè)腔室的檢測(cè)儀器組成。一個(gè)大的開放的舞臺(tái)通過一扇門連接到一個(gè)較小的，封閉的區(qū)域。鼠標(biāo)被放置在開放的舞臺(tái)上，在5或10分鐘的測(cè)試時(shí)間里記錄小鼠在每個(gè)腔室所停留的時(shí)間和轉(zhuǎn)換腔室的次數(shù)。高架十字迷宮對(duì)于大鼠和小鼠都適用（雖然迷宮的大小會(huì)因物種而異）。迷宮由兩個(gè)相互垂直的臂組成，其中一條臂的兩側(cè)是開放的，另一條臂的兩側(cè)有高墻，迷宮位于距地面40-60厘米處（圖3）。動(dòng)物被放置在中心，面對(duì)兩側(cè)開放的臂，記錄在超過5分鐘的時(shí)間里小鼠花費(fèi)在每條臂的時(shí)間和進(jìn)入每條臂的次數(shù) [29-31] ?？菇箲]藥wu將會(huì)增加小鼠停留在兩側(cè)開放臂的時(shí)間。焦慮樣行為測(cè)試對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件，測(cè)試前狀況，和其他因素如年齡，性別，遺傳背景特別敏感 [32] 。如果要在同一只動(dòng)物上進(jìn)行一系列的試驗(yàn)，Z好首先進(jìn)行焦慮樣行為的測(cè)試，并且要在嚴(yán)格控制的條件下才能執(zhí)行 [33] 。
圖 3. 用于小鼠的高架十字迷宮。注意相互垂直的封閉臂和開放臂。
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